JEV：细胞送快递的“派送员”！科学家成功找到细胞外囊泡进入细胞的秘密钥匙

我们体内 37 万亿个细胞的日常沟通，全靠细胞外囊泡（EVs）这款纳米级 “智能快递车”——直径仅为头发丝的万分之一，却能装载蛋白质、脂质、核酸等关键 “货物”，在细胞间穿梭传递生命指令。如今，细胞外囊泡已成为生物医学领域的 “明星”，既是疾病诊断的 “液态活检” 潜在标志物，更是下一代精准药物递送系统的核心候选者，其天然性与靶向性远超人工纳米颗粒。但一个核心难题始终阻碍着其临床转化：这些 “生物快递” 究竟如何被目标细胞精准 “签收” 并处理？

近日，马德里自治大学等机构的科学家在《Journal of Extracellular Vesicles》发表的研究，成功破解了这一谜题。他们通过全基因组 CRISPR/Cas9 筛选，锁定了名为 COMMANDER 复合体的蛋白质机器，它正是调控细胞外囊泡摄取的关键 “守门人”。这款此前以细胞膜回收功能闻名的蛋白质复合体，实则是 “全能派送协调员”——不仅主导囊泡进入细胞的 “早期签收” 流程，还直接影响囊泡内 “货物” 在细胞内的最终去向与功能发挥。

研究人员强调，弄清目标细胞如何捕获和处理细胞外囊泡，是解锁其诊断与治疗潜力的核心，毕竟只有被正确细胞精准摄取，这些 “生物快递” 才能真正发挥作用。

这项研究的突破，首先源于其创新的 “全城大筛查” 方法论。为从人类 2 万多个基因中找到影响囊泡摄取的关键基因，研究团队动用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术，展开了系统性排查：

第一步，他们在 K562 人类白血病细胞中利用 CRISPR 文库，逐一敲除每个基因，构建出大批单一基因 “失灵” 的 “故障细胞群”；

第二步，从黑色素瘤细胞中分离出数十亿个细胞外囊泡，用荧光分子标记制成 “荧光快递”，与 “故障细胞群” 共孵育；

第三步，通过流式细胞术精准量化每个细胞的囊泡摄取量，再用荧光激活细胞分选技术，分离出摄取量最高（前 5%）和最低（后 5%）的细胞群；

最后，借助新一代测序技术，比对这两类细胞与未分拣细胞的向导 RNA 富集情况，最终锁定了导致摄取能力差异的核心基因——COMMANDER 复合体相关基因。

为验证发现的可靠性，研究团队进行了多维度验证：不仅在 K562 细胞中重复实验，还在 HeLa 宫颈癌细胞中，使用黑色素瘤和乳腺癌细胞来源的不同囊泡进行测试，结果完全一致。

进一步机制研究显示，COMMANDER 复合体通过调控细胞表面粘附受体（如 α5β1、α2β1 整合素及 ALCAM）的表达，为囊泡 “签收” 铺路；同时，它还参与早期内体的生成与成熟，影响囊泡进入细胞后的运输路径。更有趣的是，该复合体还能区分囊泡内的 “货物类型”——对膜蛋白类 “货物” 的摄取全程调控，对腔内蛋白类 “货物” 则在后期影响其胞内命运，这种精准调控确保了 “快递” 功能的正常发挥。

基于流式细胞术的细胞外囊泡摄取实验筛选全基因组CRISPR细胞库的工作流程示意图

这一发现为细胞外囊泡的临床应用打开了全新大门。在精准医疗领域，未来可通过调控 COMMANDER 复合体活性，或改造囊泡表面 “识别标签”，让药物装载后的囊泡精准靶向病变细胞，避免对健康细胞的损伤，大幅提升癌症治疗、组织再生、抗炎疗法等领域的疗效与安全性；在疾病机制研究方面，癌症、神经退行性疾病等常伴随细胞间通讯紊乱，COMMANDER 复合体功能异常可能正是 “通讯故障” 的关键诱因，这为疾病诊断提供了全新分子靶点；而在基础生物学层面，该研究揭开了细胞间物质交换与信息传递的 “黑箱” 一角，让我们对生命基本运作机制的理解更进一步。

目前，研究团队正深入探索 COMMANDER 复合体调控囊泡摄取与胞内运输的精确分子路径，同时验证该机制在不同组织和生理状态下的普适性。长远来看，通过操控这一通路，既能调节细胞间通讯以干预疾病进程，也能优化细胞外囊泡的治疗与诊断应用。或许在不久的将来，我们将告别 “大水漫灌” 式治疗，派出无数经过精准编程的 “细胞快递员”，直击病灶完成 “定点清除”，开启精准医疗的全新纪元。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Miguel Palma-Cobo, Victor Toribio, Joaquín Morales, et al. Genome‐Wide CRISPR/Cas9 Screening Identifies the COMMANDER Recycling Complex as a Key Player in EV Uptake. Journal of Extracellular Vesicles,2025, doi:10.1002/jev2.70166.